Experimental approaches to immune checkpoint regulation: PD-L1–PD-1 axis and tonic PD-1 signaling

Palestrante do XIX Simpósio de Oncobiologia: Dr. Rodrigo Benedetti Gassen 

Filiação: UFCSPA, Porto Alegre

Por Dra. Bárbara Du Rocher (FIOCRUZ, Oncobio Experts e Populariza a Ciência do Câncer)

Nesta plenária, o Prof. Dr. Rodrigo Benedetti Gassen, da UFCSPA – Porto Alegre, nos brindou com um tema muito interessante e atual: as imunoterapias voltadas para a inibição dos “checkpoints imunológicos”. De nome comercial e apelativo (do inglês Immune checkpoint blockade), estas terapias visam bloquear “freios imunológicos” utilizados pelo sistema imune de forma fisiológica para limitar as respostas imunológicas.

Dentre estes “freios”, o PD1 tem sido muito estudado e aplicado clinicamente com sucesso no tratamento de diversos tipos de câncer. De forma resumida, O PD1 é uma molécula expressa nos linfócitos após sua ativação e sua expressão tem como objetivo frear a ativação e resposta destas células para que o corpo volte ao equilíbrio (homeostase tecidual), finalizando assim, a resposta imunológica.

No entanto, este mecanismo fisiológico parece ser cooptado pelos tumores de forma que muitos linfócitos infiltrantes expressam PD1 e assim deixam de responder contra estes tumores. Nesta linha de pensamento residem as pesquisas mostradas pelo Dr. Rodrigo que, segundo ele, se dividem em três frentes:

1. Desenvolvimento de metodologias para o estudo da interação PD1-PDL1,

2. Análise de anticorpos anti-PDL1 produzidos por pacientes oncológicos e

3. Sinalização tônica do PDL1. 

A primeira linha de pesquisa do grupo versa sobre o desenvolvimento de metodologias para o estudo das interações PD1-PDL1. Uma destas metodologias é o uso de beads recobertas por PD-1 para a avaliação da ligação desta molécula ao seu ligante PDL-1.

Outra pesquisa no âmbito das metodologias é o desenvolvimento de um protocolo in vivo para o estudo da funcionalidade de anticorpos anti-PDL1 que também está em desenvolvimento pelo grupo. Estas pesquisas tecnológicas são de fundamental importância pois o grupo necessita de métodos robustos e reprodutíveis para estudar a funcionalidade de anticorpos anti-PDL1 produzidos por pacientes oncológicos (que corresponde a segunda linha de pesquisa do grupo).

Neste sentido, foi mostrado pelo Dr. Rodrigo que alguns pacientes com câncer de pulmão virgens de tratamento possuem anticorpos funcionais circulantes anti-checkpoint (anti-PDL1, PD-1 e CTLA-4) e que a presença de um único tipo de anticorpo já é suficiente para melhorar a curva de sobrevida destes pacientes.

Além disso, os linfócitos B destes pacientes com BCR anti-PDL1 possuem uma assinatura de memória e alguns deles apresentaram atividade funcional anti-PD-L1 e foram detectados nos linfonodos e no tumor. A presença destes anticorpos anti-PD-L1 correlacionou-se com uma resposta imune aumentada. 

Por fim, já fechando a palestra, o Dr. Rodrigo falou rapidamente sobre os estudos do grupo envolvendo a sinalização basal do PD-1 que ocorre mesmo na ausência do ligante (sinalização tônica). Segundo o grupo, células dendríticas recuperadas de pacientes com câncer de pulmão (ou melanoma) que expressam PD-1 possuem níveis menores de CD86 e HLA-DR e a superexpressão de PD1 em células dendríticas resultou em menores níveis de CD86 e HLA-DR e menor atividade fagocítica. Interessantemente, o uso de anti-PD1 e anti-PD-L1 não foi capaz de aumentar os níveis de CD86 e HLA-DR, mas a inibição da sinalização tônica do PD-1 sim. 

Em suma, a palestra do Dr. Rodrigo foi repleta de informações extremamente relevantes para o cenário das imunoterapias de checkpoint. Entender melhor os anticorpos circulantes anti-checkpoint e a sinalização tônica do PD-1 pode contribuir para aumentar o sucesso destas terapias, especialmente nos casos onde a imunoterapia com bloqueadores do checkpoint imunológicos não restaura eficientemente a resposta anti-tumoral dos linfócitos.