Cofilina-1 como um hub tumoral: caracterização do seu papel na reprogramação metabólica em adenocarcinomas pulmonares

Palestrante so XIX Simpósio de Oncobiologia: Dr. Fábio Klamt

Filiação: UFRGS, Porto Alegre

Por Dra. Bárbara Du Rocher (FIOCRUZ, Oncobio Experts e Populariza a Ciência do Câncer)

Nesta plenária recebemos o prof. Dr. Fábio Klamt da UFRGS-Porto Alegre que nos trouxe um compilado de 20 anos de pesquisa sobre sua “menina dos olhos”:  a cofilina. 

O Dr. Fábio começou sintetizando um pensamento muito razoável, porém pouco discutido: dada a heterogeneidade intratumoral, fruto de uma alta diversidade genética e molecular, interferir em alvos moleculares alterados tem o potencial de selecionar os clones que não possuem estes alvos alterados, seguindo a dinâmica Darwiniana.

Portanto, talvez o futuro da medicina de precisão não seja nas terapias alvos moleculares, mas em interferir em vias alteradas no tumor que são essenciais para sua sobrevivência e que sejam resultados de diferentes alvos moleculares alterados.

Mas como identificar estas vias?

Segundo o Dr. Fábio, há muito tempo sabe-se que os tumores apresentam um metabolismo celular desregulado. Isso rendeu ao Dr. Otto Walburg o prêmio Nobel de Medicina em 1931. Segundo Walburg, tumores “oxigenados” apresentam uma alta taxa de captação de glicose que é metabolizada, principalmente, em lactato (e não oxidada nas mitocôndrias, como em uma célula saudável).

Ao final, estas células geram uma baixa quantidade de ATP, porém, uma biomassa importante, necessária à proliferação do tumor. Além disso, alterações metabólicas também ocorrem nas células tumorais dormentes, de ciclagem lenta. No entanto, nestas células não há avidez pela glicose e o metabolismo tende a ser oxidativo.

Neste cenário entra a cofilina. 

Durante sua pesquisa nos EUA, estudando como radicais livres induzem apoptose em células tumorais, o Dr. Fábio e equipe descobriram que a oxidação da cofilina estava envolvida neste mecanismo, rendendo ao grupo uma publicação na Nature Cell Biology com aproximadamente 300 citações.

Desde então, foram mais de 11 trabalhos publicados pelo Dr. Fábio e equipe sobre o papel da cofilina como biomarcador prognóstico e preditivo em câncer de pulmão e melanoma. Segundo o grupo, as cofilinas são de expressão ubíquas nos eucariotos e essenciais para regular a dinâmica e função das actinas e seus níveis aumentados predizem metástases em melanoma.

Dados semelhantes também foram descritos pelo grupo em câncer de pulmão, de forma que o grupo acredita que a cofilina possa ser um panmarcador de agressividade. Além disso, em amostras tumorais com altos níveis de cofilina, o grupo também encontrou um aumento na expressão de genes relacionados à mitocôndria, dinâmica mitocondrial, ciclo de Krebs, fosfoforilação oxidativa. Esta correlação também foi corroborada através do uso de dados de RNAseq oriundos do “The Cancer Genome Atlas Program”.

Tentando entender melhor esta correlação entre cofilina e metabolismo oxidativo, estudos adicionais do grupo mostraram que a superexpressão de cofilina-1 na linhagem A375 resultou não só em um fenótipo mais agressivo, com maior capacidade migratória/metastática, mas também em um metabolismo oxidativo maior e uma taxa de proliferação menor. Juntos, estes dados sugerem que  superexpressão de cofilina-1 se assemelha ao fenótipo das células tumorais dormentes, de ciclagem lenta.

Por fim, na busca por entender melhor como a cofilina age nestes modelos, o grupo realizou experimentos de superexpressão e nocaute de cofilina em linhagens tumorais. O nocaute de cofilina resultou em células com uma diminuição abrupta na motilidade, perda de polaridade e alta atividade glicolítica e proliferativa. Já a superexpressão resultou em células com maior potencial agressivo/invasivo, de perfil altamente oxidativo e de baixa ciclagem.

Um trabalho belíssimo cuja mensagem final, porém ainda em construção, é: Talvez o futuro da medicina de precisão não resida nas terapias alvo-moleculares, mas nas terapias capazes de interferir em vias/processos essenciais à sobrevivência tumoral. Neste sentido, ter como alvo o metabolismo tumoral, em especial o metabolismo oxidativo das células dormentes de baixa ciclagem, nos parece um caminho promissor a ser seguido. E, como estudado pelo grupo, a cofilina-1 pode ser o caminho para se alcançar este novo tipo de terapia “alvo-metabólica”.

Vida longa ao Dr. Fábio Klamt e grupo!